Οι πρόσφατες σαφείς μαρτυρίες για την επισκοπή Τοπείρου προέρχονται από τους πρωτοβυζαντινούς χρόνους και μάλιστα τον 4ο και 5ο αιώνα.
Έτσι αναφέρονται ονόματα επισκοπών της πόλεως στα πρακτικά της Γ΄ (431 μ.Χ.) και Δ΄ (451 μ.Χ.) Οικουμενικής Συνόδου. Από τα τέλη του Δ΄ αιώνος η Τόπειρος αναδείχθηκε επισκοπή από τον Μητροπολίτη Τραϊανουπόλεως υπό τον οποίον παρέμεινε επί 900 χρόνια τουλάχιστον.

Δεν υπάρχουν άλλες μαρτυρίες όσον άφορά την εκκλησιαστική ζωή της περιοχής πέρα από το γεγονός ότι στην σύνοδο του 879 αναφέρεται ότι παρέστησαν από την περιοχή του σημερινού Νομού Ξάνθης τέσσερις (4) επίσκοποι δηλαδή οι: ο Ξανθείας, ο Περιθεωρίου. ο Πολυστύλου (ʼβδηρα) και ο Πόρων (Πόρτο Λάγος).
Η επισκοπή Πολυστύλου φαίνεται ότι υπαγόταν στον Μητροπολίτη Φιλίππων, υπό τον οποίον παρέμεινε μέχρι την εποχή της Τουρκοκρατίας, όπότε για την ολιγανθρωπία της καταργήθηκε.
Η επισκοπή Πόρων (Πόρτο Λάγος) διατηρήθηκε μέχρι την εποχή των Σταυροφοριών, οπότε και αυτή καταργήθηκε.
Οι μόνες επισκοπές που απέμειναν ήταν της Ξανθείας και του Περιθεωρίου. Από αυτές η επισκοπή της Ξανθείας λόγω αυξήσεως του πληθυσμού της προήχθει σε αρχιεπισκοπή γύρω στα έτη 1300, για να αναδεχθεί σε μητρόπολη λίγο πριν την πτώση της Κωνσταντινουπόλεως δηλ. στα έτη 1341 – 1345.
Την ίδια εποχή η μέχρι τότε επισκοπή Περιθεωρίου προήχθει απευθείας από επισκοπή σε μητρόπολη.